W 1994 roku Frusciante rozpoczął karierę solową – pod własnym nazwiskiem wydał dziewięć albumów oraz dwa wraz z Joshem Klinghofferem i Joe Lally w ramach formacji Ataxia. Jego solowe nagrania są różnorodne gatunkowo – w jego albumach przewijają się style od rocka awangardowego przez ambient i muzykę z nurtami nowej fali po muzykę elektroniczną uzupełnianą o riffy gitarowe.
Frusciante dołączył do Red Hot Chili Peppers w 1988 roku, w wieku 18 lat. W tym samym roku w skutek przedawkowania heroiny zmarł Hillel Slovak, a Anthony Kiedis wyszedł z nałogu dopiero po długim leczeniu. I to właśnie pamięci Slovaka został poświęcony utwór "Knock Me Down" z kolejnej płyty, zatytułowanej "Mother's Milk" (1989). Należy równocześnie wspomnieć, że to właśnie ta płyta przyniosła grupie sukces komercyjny.
Następny album grupy – Blood Sugar Sex Magik stał się ważnym momentem w historii zespołu i dużym sukcesem komercyjnym. Można powiedzieć, że to właśnie ten krążek stał się rzeczywistym przełomem w karierze RHCP. Płyta zawierała takie hity jak "Give It Away", "Breaking The Girl", "Under The Bridge" (nagrodzony MTV Awards). Ten ostatni dotarł do czołowych miejsc prawie wszystkich zestawień. Frusciante został przytłoczony dużą popularnością, jaka spadła na zespół, i opuścił formację w 1992 roku.
Stał się samotnikiem i uzależnił się od narkotyków: heroiny i kokainy. W tym czasie wydał dwa albumy: Niandra Lades and Usually Just a T-Shirt (1994) i Smile from the Streets You Hold (1997). W 1998 roku zakończył kurację odwykową i wrócił do Red Hot Chili Peppers, by nagrać z grupą album Californication. Frusciante został dwukrotnie umieszczony na liście 100 najlepszych gitarzystów wszech czasów magazynu Rolling Stone, w 2003 roku i 2011. Pod koniec 2009 roku opuścił Red Hot Chili Peppers, aby poświecić się karierze solowej.
