Pierwsze nagrania Roya Orbisona pochodzą z 1956 roku, wtedy dla Sun Records nagrał piosenkę "Ooby Dooby", która cieszyła się sporym powodzeniem w USA. W tym czasie Orbison zajmował się także pisaniem utworów dla innych artystów - stworzył między innymi piosenkę "Claudette", wykonywaną przez Everly Brothers.
W 1960 roku wokalista podpisał kontrakt z wytwórnią Monument Records, z którą jak się okazało, stworzył swoje największe przeboje. Już pierwszy singiel nagrany dla Monument - "Only the Lonely" (1960) - okazał się wielkim hitem i wspiął się na drugie miejsce amerykańskiego zestawienia.
W 1963 roku Roy Orbison koncertował w Wielkiej Brytanii razem z Beatlesami. John Lennon był pod dużym wrażeniem wokalnych umiejętności Orbisona, co jest wyraźnie słyszalne w pierwszym megaprzeboju grupy z Liverpoolu - "Please Please Me".
W latach 1960-65 piętnaście utworów Orbisona dotarło do Top 40 notowania, wśród nich znalazły się między innymi ballady "Running Scared", "Crying", "In Dreams" i "It's Over" oraz energetyczne piosenki jak "Dream Baby", "Candy Man" i "Mean Woman Blues". W 1964 roku Roy Orbison nagrał swój największy hit, a jednocześnie jeden z najpopularniejszych utworów XX wieku - "Oh, Pretty Woman". Piosenka wspięła się na pierwsze miejsca zestawienia pod koniec 1964 roku, w momencie największego natężenia tak zwanej Brytyjskiej Inwazji.
W 1965 roku Roy Orbison zdecydował się opuścić Monument Records - niestety nie była to najszczęśliwsza decyzja, gdyż sprzedaż płyt wokalisty znacząco spadła. Najprościej byłoby powiedzieć, że duża wytwórnia nie potrafiła odtworzyć tego unikalnego brzmienia, jednak trzeba też przyznać, że twórczość Orbisona stawała się monotonna, a kolejne piosenki brzmiały podobnie.
W drugiej połowie lat 60. artystę dotknęła seria tragicznych zdarzeń - w 1966 roku jego żona zginęła w wypadku motocyklowym, kilka lat później spłonął dom Orbisona, a jego dwaj synowie stracili życie w płomieniach.
Wokalista powrócił na muzyczną scenę dopiero w połowie lat 80. za sprawą ścieżki filmowej do filmu Davida Lyncha "Blue Velvet", na której znalazła się piosenka "In Dreams". Wtedy wokalista wydał album ze swoimi największymi przebojami nagranymi na nawo. W 1987 roku Orbison został wprowadzony do Rock and Roll Hall of Fame, a niebawem został zaproszony przez George'a Harrisona, Boba Dylana, Toma Petty'ego i Jeffa Lynne'a do supergrupy Traveling Wilburys.
Roy Orbison zmarł w grudniu 1988 roku, natomiast jego najpopularniejszy po 20 latach album - "Mystery Girl" - ukazał się na początku 1989 roku.
