Śpiewać zaczynała w kościelnym chórze w rodzinnym miasteczku, ale jej marzeniem jednak była kariera pianistki klasycznej. Dzięki pomocy mieszkańców Tryon i założonej przez nich fundacji wyjechała na stypendium do Asheville, a następnie dostała się do nowojorskiej Julliard School of Music. Jednak na początku lat 50. nie zdała egzaminów do prestiżowego filadelfijskiego Curtis Institute of Music, co przekreśliło jej karierę zawodowej pianistki.
Eunice była przekonana, że powodem niepowodzeń był kolor jej skóry, co na zawsze ukształtowało jej stosunek do rasizmu. W późniejszych latach artystka była silnie zaangażowana w walkę o równouprawnienie.
Po niepowodzeniach w Curtis Institute of Music zarabiała na życie grając w jazzowych barach w Atlantic City. Wtedy też przybrała pseudonim Nina Simone. Niebawem, za namową właściciela baru, zaczęła występować jako wokalistka.
W roku 1959 nagrała piosenkę "My Baby Just Cares for Me", która otworzyła przed nią sceny całego świata. W roku 1961 nagrała swoją wersję tradycyjnej piosenki "House Of The Rising Sun", później śpiewanej przez Boba Dylana i - przede wszystkim - The Animals. Wielką popularność przyniosły jej także utwory "I Put A Spell On You", "Aint Got No (I Got Life)" z musicalu "Hair" i "Here Comes The Sun" z repertuaru The Beatles.
Równocześnie Nina bez reszty zaangażowała się w ruch na rzecz równouprawnienia Czarnych. W roku 1963, w proteście przeciwko spaleniu przez Ku-Klux-Klan czwórki murzyńskich dzieci w kościele w Birmingham w Alabamie, skomponowała słynny utwór "Mississippi Goddam". Dwa lata później powstał przejmujący "Strange Fruit". W roku 1968, po zastrzeleniu pastora Martina Lutera Kinga, napisała "Why? The King of Love is Dead", a jej utwór "Young, Gifted and Black" (później nagrany też przez Arethę Franklin i Donny Hathawaya) stał się kultową pieśnią Czarnych walczących z rasizmem.
W 1971 roku, artystka zawiedziona Ameryką wyjechała z USA. Przeniosła się do Trynidadu, a następnie w Liberii. Po kilku latach zamieszkała w Szwajcarii, następnie w Londynie, później w Holandii, aby w roku 1993 osiąść na południu Francji w okolicach Aix-en-Provence. Tam też zmarła w roku 2003.
