Cleese rozpoczynał swoją karierę jeszcze na studiach prawniczych na uniwersytecie Cambridge. Występował też na Broadwayu, w "The Cambridge Revue" oraz w "Half a Sixpence". Jest współzałożycielem i członkiem słynnego „Latającego Cyrku Monty Pythona”, którego programy zapoczątkowały sławę i ogromną popularność absurdalnego i niekonwencjonalnego poczucia humoru. Grupa już stała się legendą za sprawą swoich produkcji telewizyjnych i filmowych, jak np.: „A teraz coś z zupełnie innej beczki", „Sens życia według Monty Pythona”, „Żywot Braiana” czy „Monty Python i święty Graal".
John Cleese był też nominowany do Oscara za scenariusz do filmu „Rybka zwana Wandą”, w którym grał główną rolę i do Złotego Globu w kategorii: najlepszy aktor komediowy.
